Первый полёт тяжёлого бомбардировщика АНТ-16 (ТБ-4) состоялся 3 июля 1933 года.

Самолёт поднял в воздух экипаж под командованием лётчика-испытателя Михаила Михайловича Громова. Заказ на разработку самолёта поступил в ЦАГИ от Управления ВВС РККА в начале ноября 1929 года. В марте 1930 года военные утвердили требования: машина должна была иметь максимальную нагрузку около 18 тонн (из них боевая — до 10 тонн), дальность полёта 2000 км, скорость 200 км/ч на номинальном режиме, практический потолок 5000 м. Работы затянулись из-за постоянно меняющихся требований и задержек с поставкой двигателей. Эскизное проектирование началось в мае 1930 года. Только в декабре 1932 года самолётостроители получили требуемые двигатели М-34 (по 830 л. с.). В феврале 1933 года агрегаты начали вывозить на аэродром, а к апрелю самолёт в основном собрали и приступили к доводкам. Общее руководство проектом осуществлял А. Н. Туполев. Проектирование отдельных частей было поручено ведущим конструкторам: А. Архангельский отвечал за фюзеляж, В. Петляков — за крыло, Н. Некрасов — за оперение, И. Погосский и Е. Погосский — за силовую установку, И. Толстых — за вооружение. Большие бомбоотсеки проектировали К. Свешников и В. Мясищев.